Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白波形的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

细胞核内彻底改变是保有细胞核代谢可塑性的必要前提条件，能够协助机体适应生长发育之中的各种变异，以及应对缺氧或遭遇等环境过关斩将。细胞核内对代谢的基因表达与其有机体变异密切相关，其有机体变异主要依赖于相结合和内斗这两个相反的动态步骤。细胞核内内膜彻底改变对于细胞核内相结合和内斗至关重要，而动力受体样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过调节该机制来控制相结合-内斗的动态平衡。近来分析见到，合于地处细胞核内内膜的i-AAA受体受体酶YME1L能通过调节OPA1实现对细胞核内相结合和内斗的控制，其缺失亦会引发细胞核代谢异常。然而，YME1L在细胞核内受体恒定基因表达之中的发挥作用仍不不及清楚。2019年11月7日，来自荷兰马克思-索末菲生物凋亡分析所的Thomas Langer教授（荷兰科学院院士）随同的团队在Nature杂志发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，概述了mTORC1-LIPIN1-YME1L轮轴是代谢-细胞核内动态平衡这一互作步骤之中细胞核内受体稳合于的翻译后调节因素。谷氨酰胺可以作为TCA周而复始的另一种碳源来保有柠檬酸低水平，这对在无锚合于前提条件下生长的细胞核尤为重要。通过构建三维细胞核球门体建模，译者见到YME1L对于细胞核谷氨酰胺来进行以及细胞核球门（spheroids）逐步形成发挥作用不可或缺。相比于单层细胞核，细胞核球门之中YME1L丝氨酸低水平许多现代升高，而在YME1L等位基因或敲除细胞核之中这些丝氨酸的强调低水平亦会遭遇上调。由于细胞核球门之中氧气酸度较低，译者可推测缺氧可借因子HIF1α也许严重影响了YME1L的强调低水平，物理断定HIF1α的确能促成YME1L丝氨酸低水平的升高。此外，YME1L受体低水平在细胞核球门或低氧培养的细胞核之中增高，而由于YME1L在强调YME1L互补的细胞核之中低水平稳合于，这种升高趋势也许反映了YME1L的自催化剂副产物。为尚属YME1L自催化剂副产物的原因，译者来进行了合于量受体质组分析，见到当野生型MEF细胞核移到至缺氧精神状态时，其细胞核内总受体酸度许多现代增高，而YME1L敲除细胞核无明显变异。在缺氧精神状态下，以外受体质复合受体酶残基、细胞核内人体内移到受体、OPA1等与细胞核内代谢有关的29种YME1L丝氨酸低水平亦会遭遇YME1L一般来说升高。因此，YME1L特异性的受体降解能保有常氧前提条件下的细胞核内受体稳合于，并能在缺氧前提条件下彻底改变细胞核内受体组。此外，译者见到YME1L缺失细胞核的细胞核球门生长障碍并不是这些细胞核固有的细胞核内破碎所引发的。以后分析见到缺氧和谷氨酰胺依赖亦会抑制作用mTORC1讯号，译者在此见到YME1L特异性的受体降解亦会引发mTORC1北岸各种因素核糖体受体S6的去磷酸化，经常性细胞核mTORC1抑制作用剂处理后YME1L丝氨酸低水平下调，而YME1L敲除细胞核则不亦会消失该变异。细胞核内受体降解受mTORC1的许多现代基因表达，即mTORC1的激活能抑制作用YME1L对受体的副产物，而mTORC1的抑制作用则促成YME1L特异性的受体降解。译者更进一步分析见到，mTORC1抑制作用精神状态下YME1L特异性的受体降解通过副产物受体复合受体酶和人体内移到受体，能在不小程度上限制细胞核内的过氧化物，并在代谢上重新连接原有的细胞核内，以便为回补反应保有TCA周而复始的低水平。在此之后，译者分析了mTORC1是如何严重影响YME1L特异性的受体降解的。mTORC1能通过促成人体内归因于来保有生物膜的过氧化物，而mTORC1抑制作用亦会引发经常性细胞核和YME1L敲除细胞核细胞核内膜上细胞器酰其会（PE）特异性缩减。值得注意，缺氧精神状态或谷氨酰胺依赖值得注意亦会引起PE缩减。因此，细胞核内PE低水平的增高也许激活了YME1L特异性的受体降解。为了反之亦然风险评估PE低水平是如何严重影响YME1L特异性的受体降解的，译者在人体内体之中对这一步骤来进行了分析方法，见到mTORC1讯号能在细胞核内之中基因表达PE低水平，并决合于了YME1L特异性的受体副产物。通过esiRNA抑制作用5种能基因表达人体内代谢的mTORC1靶受体并检测YME1L丝氨酸的依靠，译者见到只有敲低细胞器酸（PA）磷酸受体酶LIPIN1才能在mTORC1抑制作用后的细胞核之中摧残YME1L一般来说的受体副产物，断定mTORC1严重影响下的LIPIN1能基因表达细胞核内之中PE的依靠。而细胞器酰胆碱（PC）制备的限速受体酶CCTα地处LIPIN1北岸通过YME1L调节受体降解。因此，mTORC1能通过细胞器讯号反馈调节细胞核内PE，即mTORC1低水平增高亦会抑制作用LIPIN1，下调PA和CCTα-一般来说PC的逐步形成，最终限制PS运输到细胞核内并致使PISD特异性的PE制备。再一，译者分析了YME1L一般来说受体降解在遭遇之中的发挥作用，见到YME1L特异性的细胞核内受体恒定彻底改变亦会促成胰腺导管腺癌(PDAC)细胞核的生长，也断定了YME1L与遭遇之中的病理变异密切相关。举例来说，本文见到缺氧或营养依赖引发的mTORC1抑制作用亦会使LIPIN1去磷酸化并引发PA、PC和PS低水平的反馈升高，限制了PS向细胞核内内膜的移到及PE的依靠，最终激活了YME1L特异性的受体降解，彻底改变了原有的细胞核内受体质组。此外，YME1L特异性的细胞核内受体组彻底改变亦会促成PDAC等的遭遇，这也使YME1L有望成为治疗的新各种因素。早期说是：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.