环状RNA的过去，现在与下一代

“所有的真理都经历三个阶段。第一，被轻蔑。第二，被剧烈谴责。第三，被认可且是无疑的。”——Arthur Schopenhauer外侧RNA是近几年来的学术研究热点。已对，美国Brandeis的大学生物体系的Sebastian Kadener等人在EMBO上研究成果了外侧RNA的学术研究进展。BioArt对其完成了重写，以飨读者。外侧RNA（circular RNA， circRNA）是由反之亦然剪辑（back-splicing）全过程显现单单的共价闭合为外侧RNA。其兼具真氘细六边形当中充沛，生物上保守派，其组织专一性传达，高度稳可知，可在神经其组织当中随衰累积等特点。并且，circRNA可以通过挑战剪辑方式为与其对应的线性RNA衍生物完成顺式诱导。在在的美联社证明它还兼具反式诱导基本功能：某些circRNAs能与microRNAs交互仰赖性作用，一些可被当中文，诱导免疫反应和行为。本文研究成果了生物体circRNAs此前未知的知识，总结了circRNAs潜在基本功能的不停来得新见解，起源地的概念，以及本课题可能才会的期望侧向。过往到以前发掘单单：1976年，Sanger首次在类病毒当中发掘单单了单链共价闭合为外侧的RNA水分次子。第二份学术研究是1979年Hsu描述了未公民权利尾端的外侧RNA的不存在。缺极少：零星的学术研究断可知circRNAs缺极少于内源RNA。首篇此类美联社是在1991年，偶遇发掘单单大肠癌突变物材缺失（DCC）起因了非经典作品剪辑方式为 (“scrambled exons”) 磷酸化情形。随后，又发掘单单了有机体EST-1和Sry突变物材也有完全相同情形，证明这些兼具scrambled exons的无polyA RNA都是circRNA。并且发掘单单circSry兼具其组织专一性，且不存在于3个多种不同的活体亚种。显现单单：在在此之后的几年里头，极少量学术研究提单单了这些水分次子显现单单的可能才会系统。这还包括了推论：反之亦然以此类推对Sry的烯烃是必需的；以及发掘单单circRNA可以在游离通过氘提取物显现单单。分类：随后的90年代末期到20世纪中期，学术研究发掘单单多种突变物材可以显现单单circRNAs，并且对推可知的circRNAs完成了简单分类为scrambled-exon，线粒体重排衍生物（exon-shuffling products），或者只是“非线性mRNA”。此时期的学术研究虽然证明这些外侧RNA水分次子的不存在，但是对其潜在的不良影响并未充分认识。爆发式学术研究：大概在2010年开始，RNA-seq氘心技术的的发展以及的机构的量度水管开发设计，了circRNA 学术研究。在2010年中期，发掘单单多细六边形内生物体当中兼具数以百计种circRNA，其当中相当多是高于传达的，但是有些是高稀土元素的。而且，在许多实际上，如circSry可以是该消化道突变物材（host gene）的主要衍生物。2013年的两篇文章除了证明多种哺乳生物体当中不存在数以百计circRNA都有（野也有春天，小月刊开启大备受瞩目课题），还断可知CDR1as (ciRS-7) 和circSry，并不只能联结并诱导特可知microRNA的活性！另外，许多兼职都证明在有机体，雀，蜘蛛当中circRNAs是其组织和生殖时空专一性传达的。这些学术研究还描述了氘对与可知性circRNAs的新颖工具。比如，系统性RNase R预检视后的无polyA circRNAs氟化物文库。这个工具并不只能氟化物circRNAs，也能区分毫无疑问的circRNAs和不含scrambled exons的mRNAs。由于circRNAs junction的契合为特点，对其氘对和可知量只能特别设计的生物体信息学量度水管。现而今，已经不存在大量的水管可以注释和量化circRNAs。在在的是新circRNAs检查工具和水管也能检查潜在的circRNAs氘心MA剪辑的不存在。其组织专一性与生殖阶段专一性：近几年来，circRNAs的其组织专一性和受生殖阶段诱导而显现单单的特点被断可知。四份分立兼职证明多种circRNAs在神经当中高稀土元素不存在，并且随着神经分立和生殖日益上升。而且，circRNAs显现单单被神经娱乐活动诱导，而且在动作电位体、小脑、动作电位神经纤维当中大量不存在。circRNAs普遍性不存在于神经其组织的情形在年老生物体当中来得明显，造就了大量的circRNAs，其实了circRNAs素材与细六边形内分裂亲率呈失掉无关性。基本功能与诱导：理论上，circRNAs可以顺式和反式充分发挥基本功能。2014年，Ashwal-Fluss发掘单单circRNAs是与常规剪辑共磷酸化并且相互挑战的。因此，circRNAs的生物体起因随之而来了同一消化道突变物材mRNAs合为成的下降。几个课题组氘对了线粒体剪辑和烯烃所只能之物，断可知了烯烃信号可知位在可烯烃线粒体桥头堡的氘糖以内。Ashwal-Fluss也其实了诱导蜘蛛当中circMbl衍生物的级联诱导轴线的不存在，在小雀当中氘对了第一个参与线粒体烯烃的蛋白（剪辑系数muscleblind， MBL）以及其脊椎生物体分化成物muscleblind-like蛋白1（MBNL1）。随后的兼职氘对了其他的RNA联结蛋白RBPs并不只能在多种不同系统和生物体当中诱导线粒体烯烃，还包括RNA激激酶脱氨激酶（ADAR），quaking（QKI），FUS，氘系数NF90/NF110，DHX9，表皮剪辑诱导蛋白ESRP1，丝氨酸/精氨酸不所含蛋白。最后，此前的兼职已经解释了circRNAs与多种不同系统中间的无关性。在小雀神经，活体和有机体细六边形内当中不存在并不只能显现单单氘糖的四组circRNAs；有的circRNAs与免疫响应无关；几份年度报告断可知了circRNAs在活体和小雀神经以及肝脏当中兼具基本功能；大量学术研究展示了circRNAs和肝癌有关。这些的发展说明了科学界对circRNAs的看法起因了清晰的变动，呈现单单这个振奋人心和短短时间的发展的课题进入了时代转折点。1. circRNAs的显现单单1.1反之亦然剪辑系统线粒体缺极少的circRNAs是通过反之亦然剪辑的特可知一般来说剪辑方式为显现单单的，即一个5’剪辑突变物材攻击干流3’剪辑启动次子，过渡到3’-5’酚类键显现单单一个外侧的RNA水分次子。尽管绝大相当多真氘细六边形细六边形内当中circRNAs都是由剪辑体显现单单，多种不同生物体当中的就其系统是多种不同。与生物体多种不同，变种当中的circRNAs从兼具并不来得长的相辅相成突变物材组甚至实际上未相辅相成性的来得长氘糖的桥头堡区域而来。无聊的是，古生杆菌当中circRNAs的显现单单分立于剪辑体，随之而来了各种各样的circRNAs，其当中仅仅16%缺极少于编码器突变物材以及来得极少来自于线粒体。多细六边形内生物体当中，先前美联社证明剪辑启动次子桥头堡于可烯烃线粒体是最经典作品的，而且反之亦然剪辑是通过剪辑体执行。无聊的是，circRNAs普遍性包不含完整线粒体而且多缺极少于编码器线粒体，特别是可知设于蛋白编码器突变物材的5’UTR。这随之而来了反之亦然剪辑相连由编码器突变物材组到编码器突变物材组（CDS-CDS）和5’UTR-CDS组合为而成，日趋包不含突变物材的第二个线粒体。这可能才会与它们的生物体起因无关，只能相比较于平均而言来得来得长和来得高于效剪辑的氘糖；多半第一个氘糖满足上述两个原则。在许多实际上，circRNAs的显现单单单单自于复杂的MA剪辑决可知。一些突变物材显现单单多种MA剪辑羟基以及circRNAs，这其实了反之亦然剪辑和MA剪辑可能才会是基本功能无关的。1.2 突变物材组和蛋白特别设计线粒体烯烃线粒体缺极少的circRNAs的显现单单强烈仰赖以下仅仅一种系统：兼具来得长反之亦然以此类推或联结RBPs的氘糖。两种系统都将circRNAs桥头堡的氘糖们紧紧狠大大的。多种生物体当中，可烯烃线粒体被来得长氘糖侧腹围住，这些氘糖许多都不所含大量的反之亦然相辅相成配对。因此，氘糖当中反之亦然相辅相成以此类推的不存在可以被用来得单单结论线粒体应该不太可能才会起因烯烃。多种不同亚种当中，反之亦然相辅相成电子元件兼具多种不同的基序（motif）与稀土元素，对这些基序完成突变物材组比对指示了可能才会的生物关系。此外，在氘糖之中间和以内的反之亦然以此类推电子元件的原产对circRNAs的比例与一般来说兼具重大不良影响。尽管桥头堡氘糖当中来得长反之亦然以此类推加强了线粒体烯烃，这些氘糖当中不存在的其他反之亦然以此类推可能才会才会仰赖性氘糖中间的交互仰赖性作用（inter-intronic interactions），取而代之的是氘糖内的交互仰赖性作用（intra-intronic interactions）。后者日趋仰赖性线粒体烯烃，可能才会是通过氘糖中间二级本体挑战。RBPs酪氨酸了另一种系统。并非所有桥头堡不所含来得长氘糖的线粒体都能被烯烃。许多可烯烃线粒体桥头堡氘糖当中不不所含反之亦然以此类推，这强烈其实了不存在线粒体烯烃的其他系统。MBL与几个高度保守派的氘糖启动次子联结，加强了其自身突变物材第二线粒体的烯烃。mbl第二线粒体桥头堡的氘糖包不含了来得长反之亦然以此类推，似乎并不只能稳可知氘糖中间交互仰赖性作用，但是在仰赖于MBL联结时可能才会不堪一击而不足以加强线粒体烯烃。这强烈地其实了MBL加强烯烃是通过联结到桥头堡氘糖从而加强氘糖-氘糖中间交互仰赖性作用。MBL水分次子可能才会起因二聚化，把两个线粒体尾端带到一齐，从而剪辑过渡到circRNA。其他RBPs，如QKI，FUS，ESRP1也能诱导线粒体烯烃。最后，小雀当中laccase-2突变物材缺极少的circRNAs的生物体起因受到多种不同RBPs的共同诱导，如异材酪氨酸氘蛋白hnRNPs以及SR蛋白，其实了给可知线粒体的烯烃效亲率可能才会是多种信号的整合为结果。这种通过氘糖-氘糖交互仰赖性作用加强烯烃起因仅仅部份单单自于线性剪辑的生活空中间位阻（steric inhibition）。那么，加强或拆散RNA本体的心理因素，可能才会变动circRNAs生物体合为成。其实，在在兼职证明通过dsRNA特异激激酶脱氨激酶ADAR单单版人RNA，诱导了circRNAs的合为成。而且，RNA解旋激酶DHX9通过拆散基于ALU反之亦然以此类推的二级本体限制了circRNAs显现单单。DHX9与介导诱导的ADAR羟基（p150）直接交互仰赖性作用，过渡到的复合为体拆散了RNA二级本体，还包括许多并不只能加强线粒体烯烃的本体。降至DHX9加倍了circRNAs。这似乎是一个校正系统来下降circRNAs的广泛显现单单，其实了某些circRNAs不只是“加工缺失”或剪辑增益。部份牵涉到到dsRNA本体再次单单现的认知情形也可能才会变动circRNAs合为成。比如，免疫响应系数NF90和NF110才会诱导circRNAs显现单单。无聊的是，这些蛋白与磷酸化全过程过渡到的dsRNA本体起因交互仰赖性作用。NF90/NF110似乎能稳可知这种瞬时双股RNA水分次子，加强了四组circRNAs的反之亦然剪辑。无聊的是，NF90联结启动次子是软性充沛于桥头堡氘糖的ALU motif。因此，这些线粒体的烯烃也可受到ADAR和/或DHX9诱导。1.3 circRNAs合为成的诱导circRNAs由RNA蛋白激酶II磷酸化并且由剪辑体显现单单。不可或缺的是，许多过渡到circRNAs的线粒体未MA剪辑，因此，一些高稀土元素的circRNAs并不只能顺式诱导mRNA的显现单单。除此之外，circRNAs的显现单单来得有与剪辑有关，还与高于效的裂解和polyA化无关。如果circRNAs的显现单单是与经典作品剪辑挑战，那么变动剪辑效亲率可能才会才会诱导circRNAs的显现单单。通过诱导顺式剪辑系数或变动RNA 蛋白激酶II磷酸化动力学（被认为可以诱导MA剪辑）可以变动剪辑效亲率。结果其实如此，降至普遍性剪辑诱导次子如SR蛋白SF2或氘心剪辑体电子元件（小酪氨酸氘蛋白颗粒U1亚单位70K和C）snRNP-U1-70K，snRNP-U1-C，preRNA加工8（Prp8，Slu7），细六边形内分裂周期素40（CDC40），将衍生物从线性变成了circRNAs。同样，仰赖性磷酸化终止上升了circRNAs合为成。1.4 circRNAs的代谢circRNAs未公民权利尾端因此并不能通用诸多经典作品RNA代谢捷径。游离学术研究证明，大相当多circRNAs都兼具来得来得长的半衰期（18.8-23.7h），而其线性对应物是（4.0-7.4h）。circRNAs在肝细六边形可能才会兼具来得来得长的半衰期，尤其是不分裂细六边形内，比如，神经当中随比亲率上升的circRNAs造就可能才会是单单自于这些水分次子的稳可知性与不分裂特点。与之相反，在高速裂解的细六边形内当中circRNAs似乎不才会造就，可能才会单单自于分裂快于显现单单随之而来的稀释仰赖性作用。理论上，circRNAs代谢可能才会算起于一个氘糖内切激酶，随后联合为外切和内切。小RNA酪氨酸的circRNAs代谢是此前为止氘对毫无疑问的circRNAs代谢捷径。然而，唯一的例次子是CDR1as被miR-671代谢。CDR1as的比例被miR-671通过AGO2酪氨酸的代谢直接诱导。无聊的是，CDR1as素材很可能才会是通过剪辑被miR-7诱导的，并且仰赖于miR-671。在在的一份学术研究其实RNA修饰（m6A）加强了潜在可代谢circRNAs的氘糖内切激酶的招募。另一项学术研究发掘单单HeLab细六边形内理应poly（I：C）检视或EMCV感染即起因基本circRNAs的代谢。两种检视都随之而来了内切酪氨酸氘糖激酶Rnase L的应答以及circRNAs的代谢。除了代谢，circRNAs可能才会被细六边形内外分泌。几项学术研究检查了外泌体当中的circRNAs。然而，唯不似乎应该circRNAs的分泌对降高于其六边形内素材有贡献。或者，circRNAs分泌可能才会过渡到了一个交流才会系统。总的来说，考虑到日益上升的证明显示circRNAs是基本功能水分次子，它的代谢、六边形外集装箱运输常才会是期望学术研究的不可或缺问题。2. circRNAs的相似性和性材2.1 circRNAs的生物保守派性circRNAs不存在于绝大相当多生物体当中。它们是如何生物的？circRNAs保守派性有多个层面。第一个是直系分化成orthologous或旁系分化成paralogous启动次子都可显现单单circRNAs。某些circRNAs显现单单于多种不同亚种当中同样的或相同的线粒体。这种实际上，保守派性可能才会限于circRNAs桥头堡的部份剪辑启动次子。一份通过mapping烯烃剪辑启动次子的学术研究系统性了从有机体和活体神经缺极少的circRNAs，相比较，将近1/3检查的circRNAs交换两个剪辑启动次子，1/3交换一个剪辑启动次子，证明了在哺乳生物体神经当中并不高度的保守派性。最后一个素材是circRNAs内基本功能电子元件的保守派性。这可能才会还包括了RBPs联结启动次子，miRNA，或circRNAs内基本功能性二级本体所必需电子元件。比如，Rybak发掘单单了来得长反之亦然以此类推突变物材组（某些可能才会是RBP联结启动次子）在circRNAs线粒体当中氟化物，引述了烯烃线粒体当中来得高素材的保守派性。2.2其组织或生殖阶段以及亚细六边形内可知位专一性传达显现单单circRNAs的突变物材不所含神经无关突变物材。因此，神经其组织当中不所含circRNAs也就不奇怪了。circRNAs充沛于CNS当中是所有学术研究亚种当中的普遍性相似性。CNS当中circRNAs的显着充沛可能才会单单自于1个或多个心理因素。首先，神经，来得特别的，在整个眼睛当中神经乏善可陈单单极高素材的MA剪辑。而circRNAs的生物体合为成可以被可知义为一种特别一般来说的MA剪辑。第二，circRNAs半衰期来得长，并且神经一般而言不才会分裂，circRNAs理论上可以在神经生殖和年老全过程当中不停造就甚至高于效亲率显现单单。circRNAs在活体蜘蛛当中随着年老在神经当中大量累积，其实了circRNAs可能才会参与年老无关的神经疾病。在细六边形内解码亲率与circRNAs比例之中间不存在强烈的失掉无关。因此，造就可能才会是神经当中高素材circRNAs主要的原因。circRNAs另外一个无聊特点是其亚细六边形内可知位。circRNAs主要可知设于细六边形内材当中。而且，美联社显示神经当中circRNAs可知位在轴突，小脑和动作电位体。无聊的是，一些circRNAs乏善可陈单单生殖阶段特异的氘-材转换可知位。在在的学术研究氘对了小雀Hel25E和有机体UAP49/56作为circRNAs真氘细六边形细六边形内输单单的极为不可或缺系数，并且以仰赖circRNAs来得长度的方式为仰赖性作用。在绝大相当多实际上，circRNAs计有的唯一的相似性就是外侧特点，线粒体相连蛋白的不存在，以及不不存在帽次子本体和polyA尾巴。因此，辨别和外输的系统必需不仅高度特异于特别circRNAs也必需辨别一个或多个这些相似性。circRNAs可知位到轴突，小脑以及动作电位也是很耐人寻味的。唯不似乎这种可知位是由于可知向集装箱运输还是球状后逗留。再进一步的突变和生化试验中只能概述特别设计circRNAs在神经当中亚细六边形内可知位的系统。此前为止，唯未学术研究能用活细六边形内图像事件调查circRNAs衍生物和集装箱运输，而此类工具必定才会是检验这些假说的极为不可或缺。而且，这个课题一直仰赖于对多种不同六边形内区室当中circRNAs水分次子数目和一般来说的精确描述。2.3 circRNA作为miRNA基本功能的诱导次子一些来得长非编码器RNA可以通过软性吸附（sponging）诱导miRNA素材和/或活性。学术研究证明某些circRNAs不所含许多miRNA联结启动次子，推测这些circRNAs也可以作为miRNA胶质。比如，CDR1as兼具73个seed-binding 启动次子对miR-7，并且，AGO2 CLIP数据证明其实有许多miR-7联结到了这些启动次子上。CDR1as敲除活体当中miR-7素材平易近人但显着地下降，而miR-671上升，其实了这个circRNAs的不存在稳可知了miR-7，而使miR-671不稳可知。因此，CDR1as可能才会在某些信号下诱导了miR-7的存储和扣留。CDR1as也并不只能集装箱运输和扣留miR-7到特别六边形内隔室，诱导miR-7基本功能。这个基本功能可能才会在期望被能用来集装箱运输基于miRNA的病患。虽然对circRNAs突变物材组实际上的检查以及AGO2 PAR-CLIP数据的系统性揭示了绝大相当多circRNAs不能广泛联结到miRNA，一直有其他例次子如circSry，circHIPK，circFOXO3，circITCH，circBIRC6，它们都能与miRNA联结充分发挥基本功能性仰赖性作用。能用AGO-RIP和CLIP氘心技术对检查应该不存在circRNAs与miRNA中间直接交互仰赖性作用极度极为不可或缺。构建敲除和敲高于细六边形内系学术研究circRNAs与推可知的miRNA基本功能和素材中间交互仰赖性作用也很不可或缺。2.4 circRNAs的当中文2017年，几个课题组美联社了circRNAs可被当中文。无聊的是，可当中文circRNAs亦然用于与消化道突变物材同样的算起密码次子，而终止密码次子则是生物保守派的且特异于外侧ORF。该学术研究还发掘单单circRNAs是被上皮细胞偶联的酪氨酸体当中文。另外的学术研究发掘单单算起密码次子干流的RRACH基序(R=G or A； H=A， C or U) 当中的A被甲基化时，可以进一步提高circRNAs的当中文。由于circRNAs不不含5’帽次子，它的当中文是帽次子分立的。其实，某些当中文circRNAs兼具氘心酪氨酸体进入启动次子（IRES），并不只能在肝细六边形和游离以帽次子分立的方式为当中文。无聊的是，绝大相当多circRNAs得单单结论的是与其消化道突变物材编码器氘糖的N尾端区域实际上一致。这种缩来得长了的氘糖可能才会才会挑战性仰赖性其mRNA全来得长对应物。磷酸化系数Mef2可能才会就是一个例次子。考虑到这个课题的短短时间的发展，我们预估在在此之后几年就能看得见circRNAs当中文以及显现单单的认知情形的学术研究再次单单现。3. circRNAs 作为圈套、集装箱运输探头或脚手架由于circRNAs并不只能来得长时中间不存在以及联结RBPs，它们并不只能作为这些系数的蜘蛛网或者输送次子。在某些实际上，circRNAs和消化道突变物材蛋白可直接或中间接地完成交互仰赖性作用。circMbl似乎就是如此，它可能才会就隔绝/输送了MBL蛋白。这是假可知的circMbl级联诱导轴线的一个组分。2016年，一项学术研究首次证明circANRILl可以作为一个蛋白脚手架。在NIH3T3活体成纤维细六边形内，circFOXO3被发掘单单能分别与p21和CDK2交互仰赖性作用。circFOXO3-p21-CDK2三元蛋白的过渡到致使了CDK2的基本功能，随后仰赖性了细六边形内周期的网络。3.1评估circRNAs的肝细六边形基本功能学术研究发掘单单，敲除CDR1as显现单单了神经紊乱无关的心理学性状。cia-cGAS (Cyclic GMP-AMP synthase) 多半高传达于来得长期培养HSC真氘细六边形细六边形内当中，并不只能联结cGAS，致使了它的应答。Cas9敲除cia-cGAS下游的桥头堡氘糖当中反之亦然相辅相成突变物材组仰赖性其传达后，cia-cGAS缺失活体当中来得长程HSC细六边形内社群下降，并且下降了肝脏当中type I介导的生产量，最终随之而来肿瘤细六边形内耗竭。不停来得新学术研究证明，用于突变编码器的shRNA针对反之亦然剪辑相连敲高于circMbl。当全身敲高于circMbl时，随之而来突变物材传达变动，雄性生殖致死，行为缺失，翅膀手掌及着陆的缺失。当敲高于CNS当中的circMbl时，随之而来了不正常的动作电位基本功能。3.2 circRNAs的其他潜在基本功能circRNAs可能才会还有什么样的水分次子基本功能呢？circRNA兼具一个令人着迷的相似性即尤为稳可知并且随时中间造就。因此，circRNAs可以作为细六边形内磷酸化历史的水分次子记忆水分次子或者“着陆记录探头”。从认知学观点来看，来得长时中间不存在的circRNA可能才会作为兼具蛋白编码器期望的存储库。理应生殖变动或逼迫，这些存储探头可能才会被当中文为诱导逼迫响应或认知变动的氘糖。动作电位当中circRNA的本底当中文可能才会是并不不可或缺的。因为circRNAs联结与RBPs，如miRNAs一样，circRNAs可能才会通过联结，单单席才会议和扣留它们的集装箱到特别六边形内区室而缺极少。来得再进一步地考虑到circRNAs不存在于囊泡，它们可以被集装箱运输到整个眼睛，然后被特别其组织转交，作为信号水分次子缺极少。另外，一个circRNA可以承载1个或几个集装箱水分次子（miRNA，RBPs），因此可以作为药物集装箱运输扣留的多肽。4.结论与期望本文研究成果里头过往的学术研究，证明circRNAs兼具多种基本功能，可以作为蛋白脚手架，招募其他一般来说RNA，并且通过联结miRNAs不良影响磷酸化沉默、当中文和特异mRNA的代谢；神经当中circRNAs的不对称原产其实了直接细六边形内中间集装箱运输的可能才会性；circRNAs并不只能编码器从到蛋白，虽然此前并不知道绝大相当多可能才会的蛋白的认知基本功能，很不太可能才会他们才会与其消化道突变物材线性RNA编码器全来得长蛋白交换某些能力。由于RNA氘心技术的近十年，我们预估在此之后circRNAs课题必定才会有来得长足的的发展。再进一步的对circRNAs可知位，输送，活细六边形内内代谢，完整的circRNAs交互仰赖性作用组，以及单细六边形内图谱的解读都将在这个课题取得进步。更早说是：Patop IL1, Wüst S1, Kadener S1.Past, present, and future of circRNAs.EMBO J. 2019 Aug 15;38(16):e100836. doi: 10.15252/embj.2018100836. Epub 2019 Jul 25.