PNAS: 郑环翠揭示DNA损伤修复调控的新机制

《美国科所学院院报》（PNAS）因特网刊发了基础科学所学院徐海峰研究成果组的题为“Cellular redox sensor HSCARG negatively regulates the translesion synthesis pathway and exacerbates mammary tumorigenesis” 的长篇研究成果撰文。该研究成果推断出细胞氢氧化时催化时正常感受器酶HSCARG通过抑制PCNA的NAD化时粘贴阻碍跨伤害DNA合成（TLS），进而助长乳癌的愈演愈烈转型，洞察了跨伤害DNA合成路中的依赖性的新机制。在DNA激活过程中的，PCNA酶围绕 DNA构成环状酸酐以大幅度提很高DNA合成的持续性，当激活叉被DNA伤害位点阻挡时，PCNA酶的NAD化时粘贴启动跨伤害DNA合成必需，这一修补必需的激活设法细胞氢规避更为为严重的DNA双链断裂的诱发。徐海峰课题组刊发在PNAS的研究成果比对了一个新的PCNA相互功用酶HSCARG。HSCARG尽可能大幅度提很高USP1/UAF1复合体对PCNA的去NAD化时活性，并大幅度造成了TLS路中的的失活，双链断裂的构成和突变的累积。生物信息学分析以及免疫组化时和乳癌假设豚鼠系统性表型测试结果恰当说明，HSCARG在乳癌组织中的共存着很高强调情况，敲除内源的HSCARG尽可能减缓乳癌的自发构成。HSCARG本身在胞内的依赖性功能性又受到细胞氢氧化时催化时正常的影响，当细胞氢在氧化时压力下，HSCARG由单体表征为单体，由细胞氢质进入细胞氢氢，上述变化时大幅度提很高了HSCARG对TLS路中的的依赖性效率。此外，徐海峰课题组2019年8月23日还在Nature Communications刊发题为hCINAP regulates the DNA-damage response and mediates the resistance of acute myelocytic leukemia cells to therapy的研究成果论文，洞察hCINAP通过依赖性氢磷酶NPM1的SUMO化时粘贴作准备依赖性DNA伤害修补，在维持序列平衡性中的造就不可或缺功用。DNA伤害这样的话机制（DNA damage response， DDR）在修补DNA伤害和维持序列平衡性中的不具备不可或缺功用。但另一方面，细胞氢通过大幅度提很高DNA伤害的修补能力来逃逸细胞氢死亡，从而造成了细胞氢对化时放疗用药的适应性。因此，DDR在哮喘的防治和治疗中的造就着双刃剑的功用。比对新的尽可能作准备细胞氢DDR路中的中的的关键性依赖性因子，并通过阻碍依赖性路中的来减弱细胞氢对化时放疗用药的适应性，是提很高治果的一个不可或缺策略。该研究成果在洞察hCINAP依赖性DDR的水分子机制的基础上，推断出在急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）病人的外周血淋巴细胞氢中的，hCINAP强调量比正常人的外周血淋巴细胞氢很高。说明hCINAP的很高强调会造成了细胞氢序列不平衡，更为易促成的愈演愈烈转型。此外，还构建了人源异形移植AML豚鼠假设，用hCINAP敲很高的恶性白血病细胞氢移植到AML豚鼠尾静脉中的，观察AML豚鼠的哮喘转型和对化时疗用药的特异性，并且展开求生斜率分析。推断出在AML豚鼠中的大幅度敲很高恶性淋巴细胞氢中的hCINAP酶的强调，可以大幅度提很高化时疗用药的治果，有助于豚鼠AML哮喘的治疗。北京大学徐海峰课题组的哈佛大学研究成果生臧维成为PNAS论文第一原作者，徐瑞丹为Nature Communications论文的第一原作者。基础科学所学院徐海峰系主任为两篇撰文的无线通讯原作者。这些研究成果得到了国家科技部全面性研发计划、国家自然科学基金全面性项目、酶质与变种等位基因研究成果国家全面性测试室、基础科学所学院以及基础科学所学院仪器中的心的积极响应。更早注解：Weicheng Zang, Chuanzhen Yang,Xiaofeng Zheng ,et al.Cellular Redox Sensor HSCARG Negatively Regulates the Translesion Synthesis Pathway and Exacerbates Mammary Tumorigenesis .Proc Natl Acad Sci U S A .2019 Dec 3.PMID: 31796584 DOI: 10.1073/pnas.1910250116